Is het i.p.v. B12-tekort misschien
Methylene-THF-Reductase deficiëntie?

Om de zaak wat te vereenvoudigen wil ik de oorzaken voor B12-tekort opdelen in twee categorieën:
- Te weinig opname van B12
- Te veel uitscheiding van B12 (in urine)

Hoewel er over de te weinig opname van B12 al het nodige geschreven is wil ik toch nog even kort herhalen hoe dat ook al weer zit, zodat ook de verschillen met de teveel uitscheiding van B12 duidelijk kunnen worden.
Over te veel uitscheiding en de mechanismen hierachter is veel minder geschreven. Daarom ga ik daar wat uitvoeriger op in.

De oorzaken van te weinig B12 opname liggen in het maag-darmkanaal:
-   maagzuur tekort
-   Intrinsic Factor tekort, door:
    -   auto-immuunproblemen
    -   maagproblemen
-   alvleeskliersap problemen (pancreas), door:
    -   EPI (Exocriene Pancreas Insufficiëntie)
    -   te zuur darmmilieu (sappen werken dan niet goed)

De oplossing is relatief simpel: B12-suppletie buiten het maag-darmkanaal om. Er zijn twee manieren om te zorgen dat de B12 direct in de bloedbaan komt:
-   B12 tabletjes onder de tong
-   B12 injecties
Beide worden al steeds meer toegepast.

Om te weten wat de invloed van deze vorm van B12-tekort is moeten we de Foliumzuur-cyclus wat beter bekijken. De Foliumzuur-cyclus is de cyclus waarbij THF (in een paar stappen) in methyl-THF wordt omgezet (plaatje hieronder).

Let op: nadat het methyl-THF zijn methyl-groep heeft afgegeven aan Cobalamine, is het weer THF geworden en kan de cyclus opnieuw beginnen.

Wat gebeurt er nu als er een Cobalamine (B12) tekort is?

Door naar bovenstaand plaatje te kijken kunnen we beredeneren wat er gebeurt: veel van de methyl-THF zal zijn methyl-groep niet kwijt kunnen.

Waarom zit er geen IF in vitamine B-complex supplementen?

Intrinsic Factor wordt in de maagwand afgescheiden en bindt zich vervolgens in de twaalfvingerige darm aan Cobalamine. Daarna kan de Cobalamine in de dunne darm opgenomen worden door het lichaam.

Het lijkt zo logisch: als intrinsic factor (IF) zo ontzettend nodig is om B12 op te kunnen nemen in het maag-darmkanaal, dan stop je dat toch gewoon ook in vitamine-supplementen?

Het heeft er wel in gezeten: zelf had ik nog een doosje Dagravit B-complex liggen, gefabriceerd in 2011, dat het nog wel bevat. Nu (in 2013) heb ik bij de drogist alle vitamine-supplement-doosjes bekeken: nergens zit het meer in.

IF wordt gewonnen uit de magen van koeien en varkens. Het bleek dat mensen hier soms antistoffen tegen aanmaken. Deze antistoffen leiden weer tot  -soms heftige-  maagkrampen.

Methyl-THF stuwmeer

Men veronderstelt dat dit resulteert in steeds grotere hoeveelheden methyl-THF, die nergens heen kan. In het Engels heet dit: de 'Methyl-Folate Trap', vertaald: de 'methyl-THF val'. (Er zijn echter ook aanwijzingen dat een teveel aan methyl-THF niet blijft bestaan maar wordt uitgescheiden; leidend tot een algeheel Foliumzuur-tekort in het lichaam.)

Is het erg dat methyl-THF niet voldoende terug wordt omgezet naar THF?

Methyl-THF is niet schadelijk. Maar doordat het niet meer terug wordt geconverteerd naar THF komt er een kink in de kabel: er ontstaat te weinig Methylene-THF. En dat is wel schadelijk!

Methylene-THF tekort

Methylene-THF speelt nog een andere heel belangrijke rol: het is nodig voor de DNA-synthese (bij celdeling).

Cellen die snel delen krijgen dus problemen als er te weinig Methylene-THF is. Dit betreft bloedcellen (leidt tot pernicieuze anemie) en huid- en slijmvliescellen (bijvoorbeeld de binnenkant van het maag-darmkanaal (dat dan gebreken gaat vertonen)).

Ook is dit de vorm van Foliumzuur die zo belangrijk is voor zwangere vrouwen: bij een tekort hieraan kunnen de zo gevreesde geboorteafwijkingen ontstaan, zoals Spina bifida (open ruggetje).

Niet aleen het Methylene-THF tekort is een probleem, het methyl-THF stuwmeer leidt ook tot prolemen.

Door het B12-tekort kan de methyl-THF zijn methyl maar beperkt kwijt aan de Homocysteïne recycling, wat leidt tot een te weinig Methionine.

Methionine is voor twee dingen belangrijk:
-   Eiwit synthese
-   Diverse methyleringsprocessen

Verder geeft slechte methylering problemen met de neurotransmitters in de hersenen. De biosynthese van de diverse neurotransmitters hangt met elkaar samen. Doordat er hierbij een paar methyleringsprocessen nodig zijn, o.a. de omzetting van noradrenaline in adrenaline, hebben de methylatieprolemen invloed op het hele stelsel van neurotransmitters.

Geeft 'B12-tekort vanwege teveel uitscheiding' nu niet gewoon dezelfde problemen?

Voor bovengenoemde methylatie-problemen geldt dat wel. Alleen de problemen met DNA-synthese (door te weinig methylene-THF) treden niet op.

Belangrijker is echter dat de "oplossing" van 'B12-tekort door te veel uitscheiding' helaas niet zo eenvoudig is als bij 'B12-tekort door te weinig opname'. Daar was immers de relatief eenvoudige suppletie van B12 buiten het maag-darm kanaal om een goede oplossing. Deze oplossing werkt bij 'B12-tekort vanwege teveel uitscheiding' helaas maar zeer beperkt en kortdurend, juist vanwege deze uitscheiding.

De uitscheiding van B12 heeft te maken met hoe ons lichaam de hoeveelheid actieve B12 in ons lichaam regelt. Om de problematiek van te veel uitscheiding van B12 te kunnen begrijpen moeten we dit mechanisme eerst helder hebben.

Hans Reijnen, arts en schrijver van het boekje "Vitamine B12-tekort", beschrijft nog een factor bij problematische B12-opname. Ongeveer twee derde van de patiënten met B12-tekort die hij behandelde had nog een obscure stoornis: Exocriene Pancreas Insufficiëntie (EPI). Volgens de reguliere geneeskunde zou deze ziekte zeer weinig voorkomen.

De pancreas scheidt normaal spijsverterings-stoffen af, maar bij deze ziekte is dat enigszins verstoord. Deze spijsverterings-stoffen zijn echter ook nodig om het B12 van de dragende R-eiwitten af te splitsen, voordat het zich aan Intrinsic Factor kan binden en daarmee in de darm kan worden opgenomen. Op deze manier kan EPI leiden tot een 'B12-tekort door te weinig opname'.

De tegenwoordige mens is over het algemeen goed voorzien van Folate (Ned.: Folaat). Chemisch Foliumzuur is een tamelijk stabiele verbinding en zit alleen in voedingssupplementen. De vorm waarin Folate in de natuur voorkomt (DHF) is vrij instabiel. Het zit in onze voeding voornamelijk in groenten, fruit en granen. Door het bewaren en/of bewerken gaat soms wel tot meer dan de helft van het Folate verloren. Daardoor waren de mensen vroeger voor hun Folate voornamelijk op vers voedsel aangewezen.

Maar door de seizoenen of, erger nog, slechte oogsten was er best vaak in de voeding niet genoeg Folate beschikbaar.
In dat geval maakt het lichaam dus ook minder methyl-THF aan. De in het lichaam circulerende Cobalamine wordt dan veel minder van methyl voorzien. En het lichaam gaat van deze grote hoeveelheid niet-gemethyleerd Cobalamine een groot deel via de urine uitscheiden.

Als er op zeker moment weer voldoende vers (Folaat-rijk) voedsel voorhanden is, en er dus weer voldoende methyl-THF wordt aangemaakt, kan de circulerende B12-hoeveelheid in het lichaam weer aangevuld worden.

B12 wordt opgenomen uit dierlijk voedsel, dat in vroeger tijden altijd schaars was. Daarom heeft de evolutie voor de directe aanvulling iets anders ontwikkeld: de mens heeft zijn eigen voorraad B12 bij zich (opgeslagen in de lever). En niet zo maar een voorraad: genoeg voor een aantal jaar!

Uit het dierlijk voedsel wordt B12 opgenomen en, langzaam maar gestaag, opgeslagen als voorraad in de lever.

Op het moment dat de door het lichaam circulerende B12 aangevuld moet worden laat de lever de B12 los en komt het, tegelijk met de galvloeistof, terecht in de twaalfvingerige darm. Vanaf daar wordt het door het lichaam opgenomen, op dezelfde manier als had de B12 in het voedsel gezeten. Hierdoor is het menselijk lichaam in staat om, wat B12 betreft, enige jaren van hongersnoden te overleven!

Op deze manier kan het lichaam de hoeveelheden methyl-THF en Cobalamine (B12) die in het lichaam circuleren met elkaar in evenwicht houden.

Ik heb inmiddels heel veel over B12-tekort gelezen; overal staat slechts dat Foliumzuur een B12-tekort kan maskeren. Dat is niet helemaal precies de complete formulering van wat er gebeurt:

Een tekort aan methyl-THF (Foliumzuur-derivaat) kan een actief-B12 tekort induceren.
Een tekort dat pas weer wordt opgeheven wanneer er weer voldoende methyl-THF beschikbaar komt.

Hieruit volgt ook dat hoe meer de hoeveelheid Folaat-opname uit het voedsel fluctueert, een des te groter beroep er wordt gedaan op de B12-voorraad van de lever.

Kan er, in verband met B12-tekort problematiek, misschien ook met dit mechanisme wel eens wat mis zijn? In het reguliere circuit lijkt hier weinig over bekend te zijn. Hans Reijnen, arts en schrijver van het boekje "Vitamine B12-tekort: oorzaak van vele chronische klachten" heeft echter wel degelijk indicaties dat hier soms wel eens iets mee aan de hand is (zie kader: "Lever verstopt?").

Eigenlijk is het misschien juister om in geval van B12-uitscheiding niet over B12-tekort te spreken, maar over een laag B12-niveau. Het lichaam vindt immers zelf dat het B12-niveau zo laag moet zijn. En misschien is het dan ook wel helemaal niet erg om een wat laag B12-niveau te hebben?

Lever verstopt?

In zijn boekje "Vitamine B12-tekort" vertelt Hans Reijnen (arts en B12-specialist) dat ruim één derde van zijn patiënten met B12-tekort last heeft van zogenoemde 'leverstenen', in de reguliere medische wereld een onbekend begrip.

Hans Reijnen verwijst hiervoor naar het boek "De ongelooflijke lever- en galblaaszuivering" van Andreas Moritz. In dit boek wordt gesteld dat galstenen niet alleen in de galblaas kunnen voorkomen, maar ook in de gangen van het afvoersysteem van de lever.

Zijn patiënten die volgens de methode van dit boek (ook beschreven op de website van Hans Reijnen 'menssana.nu') hun lever en galblaas gingen zuiveren, bleken inderdaad een soms grote hoeveelheid leverstenen in hun ontlasting uit te scheiden.

Als deze stenen inderdaad de afvoerkanalen van de lever blokkeerden dan zou dit ook een oorzaak van B12-tekort kunnen zijn.

Is er wellicht sprake van een loop?

Het lijkt dan wel waarschijnlijk dat Exocriene Pancreas Insuffiëntie (EPI) of een verstopte lever een B12-tekort (door te weinig opname) kunnen veroorzaken; er blijken ook aanwijzingen te zijn dat beiden juist een gevolg zouden kunnen zijn van een laag B12 niveau!

Want zowel de lever als de exocriene functie van de Pancreas zijn voor hun functioneren zwaar afhankelijk van methylatie-procressen.

Hier hebben we dus te maken met een zichzelf versterkende lus (loop). Het zou dan wel heel begrijpelijk zijn dat de verschijnselen van B12-tekort zich gedurende een leven langzaam kunnen verergeren.

Overmatige uitscheiding van B12 wordt veroorzaakt door te weinig methyl-THF in het lichaam. Te weinig methyl-THF kan twee oorzaken hebben:
- Foliumzuur-tekort
- Methylene-THF-Reductase deficiëntie

Als te weinig Foliumzuur de oorzaak is moet dat wellicht gesupplementeerd worden. Heel belangrijk is echter ook een gezond voedingspatroon; Folate komt immers het meest voor in verse groente en fruit.

Omdat er ook in de verdere levensstijl oorzaken voor een te hoog Foliumzuur-verbruik kunnen liggen, kan ook daar naar gekeken worden:
- anticonceptiepil gebruik
- overmatige blootstelling aan zonlicht
- candida infectie
- alcohol gebruik
Alcohol gebruik heeft als nadeel dat het ook de opname van Foliumzuur verder bemoeilijkt.

Om te gaan begrijpen hoe methylene-THF-reductase deficiëntie leidt tot een te weinig methyl-THF in het lichaam, en uit te vinden wat daar eventueel aan te doen is, moeten we ons nog een keer verdiepen in de Foliumzuur-cyclus.

Bekijk bovenstaand plaatje met in gedachten dat het enzym methylene-THF-reductase deficiënt is. De omzetting van methylene-THF naar methyl-THF wordt dan geremd.

Dit heeft het effect alsof er een stuwdam op dat stukje is aangebracht. De methylene-THF hoopt zich op, in afwachting van omgezet te worden naar methyl-THF. Er ontstaat echter maar een heel klein stroompje methyl-THF.

En als er weinig methyl-THF aanwezig is in het lichaam, dan gaat het lichaam de hoeveelheid Cobalamine daarop aanpassen: uitscheiden dus.

Eigenlijk hebben we dan dezelfde situatie als bij een B12-tekort door te weinig B12 opname, namelijk problemen met de methyl-overdracht.

Alleen oorzaak en gevolg zijn nu van plaats verwisseld:

- bij een gewoon B12-tekort kan het methyl-THF zijn methyl groep niet kwijt
  omdat er te weinig B12 is om het aan af te geven

- bij te weinig methyl-THF zit het B12-cobalamine tevergeefs op methyl te wachten
  en gaat het lichaam B12 uitscheiden

Vormen van B12

Er zijn meerdere vormen waarin B12 voorkomt.

Ten eerste is er de chemische vorm die als supplement gebruikt wordt: Cyano-Cobalamine.

In ons lichaam als zowel in dierlijk voedsel komt B12 voor als methyl-Cobalamine en Adenosyl-Cobalamine.

Dan is er nog Hydroxo-Cobalamine, Cobalamine met een OH-groep. Water (H2O) kan zich splitsen in de ionen H+ en OH-. Hydroxo-Cobalamine is dus eigenlijk Cobalamine dat is opgelost in water. Het kan in deze vorm uitgescheiden worden met de urine.

Ook is Hydroxo-Cobalamine de vorm waarin Cobalamine onder invloed van lichtbeschadigd kan raken door (het lichaamseigen) NO. Dat gebeurt niet met methyl-Cobalamine of Adenosyl-Cobalamine.

Hydroxo-Cobalamine wordt ook gebruikt als supplement (waarvan het Cobalamine beter wordt opgenomen dan van Cyano-Cobalamine). Ook wordt deze vorm geïnjecteerd.

B12 uitscheiden

Het is bekend dat als men teveel vitamine C neemt (ook een water-oplosbaar vitamine), dit dan steeds sneller en makkelijker met de urine wordt uitgescheiden. (Alsof het lichaam zich herinnerd: "oh ja, dit moest weg, toch?")

Hans Reijnen vertelt op zijn site dat bij supplementering van B12 men soms ook steeds hogere doseringen moet geven om een zelfde niveau te bereiken.

Dit verschijnsel van steeds snellere uitscheiding lijkt dus ook bij B12-supplementering op te treden.

Er is echter ook belangrijk verschil:

Bij Methylene-THF-Reductase deficiency is er door het dameffect van het gebrekkig werkende enzym juist een teveel aan Methylene-THF: een Methylene-THF stuwmeer.

De DNA-synthese zal dus hiervan geen hinder ondervinden. (Integendeel! Zie kader: 'Wanneer wordt gesupplementeerd Foliumzuur schadelijk?').

Bij B12-tekort door te veel uitscheiding (ten gevolge van een methyl-THF tekort) ontstaan dus slechts de B12-tekort problemen die verband houden met Methionine-tekort, zoals gebrekkige methylering.

Methyl-THF tekort

Het gevolg van methyl-THF tekort is dus dat de methyleringsprocessen niet optimaal verlopen. Wat zijn nu de gevolgen van gebrekkige methylering?

Het B12-tekort symptoom van schade aan zenuwen wordt toegeschreven aan gebrekkige methylering.
Het onderhouden van de vettige substantie die de zenuwen omhult en beschermt gebeurt met processen waarin methylering een belangrijke rol speelt. Als dit niet optimaal gebeurt lopen de zenuwen schade op en leidt dit tot overgevoeligheid. Deze gevoeligheid omvat ongeveer alle gebieden: licht, geluid, tast enzovoort. Ook in de hersenen lijken prikkels dan moeilijker verwerkt te worden.

In de hersenen en in het ruggenmerg bevinden zich grote hoeveelheden methyl-THF. Het is nog niet helemaal opgehelderd wat het daar doet.
Al eerder was bekend dat mannen een iets lager methyl-THF niveau in hun hersenen hebben dan vrouwen. Maar nu is ook uit onderzoek gebleken dat een laag mehtyl-THF niveau in de hersenen in verband kan worden gebracht met autisme spectrum stoornissen.

Er zijn wel meerdere redenen te bedenken waarom er tussen Autisme-spectrum en een laag methyl-THF niveau inderdaad een wel logisch verband zou kunnen zijn:

• Eén van de belangrijkste kenmerken van autisme-spectrum stoornis is de overgevoeligheid voor prikkels van buitenaf.
  Dat is ook één van de belangrijke symptomen van B12-tekort. (Een laag methyl-THF niveau gaat immers samen met een laag B12-niveau)
  
  
• Er zijn meer mannen dan vrouwen met autisme-spectrum stoornis.
  Dit komt overeen met het feit dat mannen in het algemeen een lager methyl-THF niveau in de hersenen hebben.
  
  
• Het behandelen van autisme-spectrum stoornissen met methyl-Cobalamine is veelal succesvol, volgens de New Yorkse arts Dr. Neubrander die daar veel ervaring mee heeft opgebouwd.
  Het toedienen van methyl-Cobalamine helpt bij de methylering, het methyl-THF hoeft nu niet alle benodigde methyl zelf aan te dragen.

Het supplemeteren met methyl-Cobalamine komt eigenlijk neer op het supplementeren van methyl-groepen.
Het Cobalamine is hier slechts de bezorger.
Veel Cobalamine zal, na z'n taak te hebben volbracht, weer gewoon uitgescheiden worden met de urine. Want bij een laag methyl-THF niveau is immers het probleem dat Cobalamine wat moeilijker is te remethyleren.

Wanneer wordt gesupplementeerd Foliumzuur schadelijk?

Nadat mijn zoon (basisschool leeftijd) een tijdlang dol is geweest op cornflakes kan hij akelig kraken met bijna al zijn gewrichten. Toen wist ik het eigenlijk wel zeker. Ik had Foliumzuur al in het verdachtenbankje gezet voor de (door mijn fysiotherapeut geconstateerde) aangroeisels aan mijn botranden die ik had gekregen na een tijdlang hoger gedoseerde B-vitaminen te slikken. Dat van deze B-vitaminen het Foliumzuur de boosdoener zou zijn had ik opgepikt uit informatie over reuma-onderzoek.

Wanneer het enzym Methylene-THF-Reductase minder goed werkt wordt Foliumzuur nog wel omgezet in Methylene-THF, maar de omzetting daarna stagneert wat: er ontstaat dan een Methylene-THF stuwmeer.

De hoeveelheid Methylene-THF heeft invloed op de snelheid van celdeling (DNA-synthese). Veel Methylene-THF betekent dus veel nieuwe cellen.
Vandaar dus de krakende gewrichten met aangegroeide botrandjes!

Methotrexate

Methotrexate (Ned.: Methotrexaat) is aanvankelijk een anti-kanker medicijn (chemotherapie). Het remt de omzetting van Foliumzuur naar Methylene-THF. Het blokkeert hiervoor het enzym DHF-Reductase.
Weinig Methylene-THF betekent weinig celdeling, dus ook minder snelle tumorgroei.

In kleinere doses wordt Methotrexate nu ook als anti-reuma medicijn gebruikt.
Bij reumatische klachten is het dus niet verstandig om extra Foliumzuur te nemen.

Om mogelijke geboorte-afwijkingen te voorkomen wordt extra Foliumzuur-toevoeging nuttig geacht. Maar het heeft dus ook nadelige kanten!

Hoe weten we nu of we te maken hebben met een B12-tekort door te weinig opname (of heropname of verhoogd verbruik), of dat we te maken hebben met B12-tekort door te veel uischeiding (laag B12-niveau)?

Het methyleren en demethyleren van Cobalamine gebeurt in het waterige gedeelte van de cellen. In het waterige gedeelte (cytosol) drijven ook de mitochondriën, de energie fabriekjes van de cel. In de mitochondriën is ook een lopende band van Cobalamine aan het werk. Alleen vervoert die geen methyl, maar adenosyl. (De scheikundige naam van adenosyl is 5-deoxy-adenosine).

Als er in het cytosol nu ècht te weinig Cobalamine is voor de methyl lopende band, (dus niet dat er alleen een door het lichaam geregeld laag niveau is), dan mogen ze wel wat Cobalamine lenen van hun buren: de mitochondriën.

Alleen ontstaat er in de mitochondriën nu ook een B12-tekort!

De adenosyl lopende band in de mitochondriën werkt dan niet meer goed. Dit heeft tot resultaat dat er een afvalproduct onstaat: Methyl-Malonic-Acid (MMA).

De verhoogde aanwezigheid van deze afvalstof kan gemeten worden. In de reguliere geneeskunst is het dan ook gebruikelijk om een B12-tekort op te sporen door met laboratoriumtesten te checken of het Methyl-Malonic-Acid niveau verhoogd is.

Is het Methyl-Malonic-Acid niveau niet verhoogd, maar is er toch een laag B12 niveau?
Dan moet de oorzaak worden gezocht in een B12-tekort door overmatige uitscheiding.

B12-tekort door Overmatige uitscheiding van B12 wordt veroorzaakt doordat er te weinig methyl-THF in het lichaam circuleert. Er moet dus gekeken worden naar wat daar de oorzaak van zou kunnen zijn:
- Foliumzuur-tekort
- Methylene-THF-Reductase (MTHFR) deficiëntie

Het is onverstandig om gelijk maar zondermeer Foliumzuur te supplementeren. Foliumzuur wordt namelijk bij lagere doses al schadelijk wanneer er te weinig Methylene-THF-Reductase is. (zie kader 'Wanneer wordt gesupplementeerd Foliumzuur schadelijk?')

Naar Deel 3

In het voorgaande is uitgelegd dat er naast B12-tekort door te weinig opname nog een andere vorm van B12-tekort is: B12-tekort door te veel uitscheiding. Deze laatste vorm blijkt een nauwe samenhang te hebben met deficiëntie van het enzym Methylene-THF-Reductase (MTHFR deficiency). In Deel 3 wordt verder ingegaan op MTHFR deficiency.

Hoe ontstaat MMA?

(brandstof)
 Glucose
   |
   `.-> Acetyl-CoA
            |
            v
        .--------.
       ^          \
   .---|          |
  /    |          v
  |    `Succinyl<-' <-.  
  |        -CoA       ^
  v                   |
ENERGIE            extra
                brandstof
      (Methyl-Malonyl-CoA)

Deze stoffen worden eerst omgezet in Methyl-Malonyl-CoA. En dit Methyl-Malonyl-CoA kan dan weer worden omgezet in een voor de Citroenzuur-Cyclus bruikbare stof: Succinyl-CoA.

Voor deze laatste stap is weer een enzym nodig (Methyl-Malonyl-CoA Mutase). Maar dit enzym werkt alleen goed met Adenosyl-Cobalamine als co-enzym!

Als tengevolge van een B12-tekort deze reactie niet meer goed verloopt ontstaat er in plaats van Succinyl-CoA het afvalproduct Methyl-Malonic-Acid (MMA).