Is het i.p.v. B12-tekort misschien
Methylene-THF-Reductase deficiëntie?

Dit deel gaat over de wegen die een methylgroep aflegt. Om uiteindelijke te helpen adrenaline aan te maken. (In het kadertje hiernaast leest je wat methyl ook al weer was.)

Methionine als methyl leverancier

Adrenaline wordt in het lichaam geproduceerd door aan de stof Noradrenaline een methylgroep toe te voegen.

Het is misschien wel even schrikken om diagrammen van chemische reacties te zien. Maar deze illustreren echt veel beter dan woorden de weg die de methylgroep moet afleggen. Gewoon even goed naar het plaatje kijken is meestal voldoende.

Kijk hoe de voor de Adrenaline benodigde methylgroep wordt geleverd, na een tussenstap, door het molecuul Methionine (een aminozuur):

Met als afvalproduct: Homocysteïne.

Deze Homocysteïne kan worden afgebroken. (Met behulp van een enzym (Cystathionine-Beta-Synthase) en vitamine B6.)

Als iemand langdurig onder stress staat, heeft het lichaam veel Methionine nodig.
En wordt er ook veel van de afvalstof Homocysteïne geproduceerd.

Deze Homocysteïne is erg slecht voor het lichaam. Verhoogde concentraties worden in verband gebracht met hart- en vaatziekten. Vijf kopjes koffie op een dag kan de Homocysteïne concentratie al verhogen!

Om effectiever met langdurige stress om te kunnen gaan is er in het lichaam een mechanisme voorhanden dat (als het goed werkt!) het Homocysteïne kan recyclen tot weer Methionine.

Dat heeft twee grote voordelen:
- Men hoeft geen grote hoeveelheden Methionine tot zich te nemen.
- De afvalstof Homocysteïne hoopt zich minder op (dus minder belasting voor hart en vaten).

Om dit te bewerkstelligen moet de Homocysteïne weer voorzien worden van een methylgroep:

Deze reactie verloopt met de assistentie van een enzym: Methionine Synthase. Met behulp van dit enzym wordt snel Homocysteïne weer omgezet in Methionine. Dit proces wordt de 'Methionine Salvation Patway' genoemd.

Homocysteïne spiegel verhoogd?

In de reguliere medische wereld wordt over het algemeen geen acht geslagen op Methylene-THF-Reductase deficiency, tenzij dit leidt tot een verhoogd Homocysteïne niveau. (Dit vanwege de daarmee verhoogde kans op hart- en vaatziekten.)

'Verhoogd' is eigenlijk i.v.m. Homocysteïne een beetje vreemd woord. In normale omstandigheden zal er nauwelijks Homocysteïne in het lichaam aanwezig zijn omdat het zo snel mogelijk wordt omgezet; het is schadelijk voor het lichaam.

MTR

Het enzym MS (Methionine Synthase) wordt ook wel MTR of MT genoemd (Methionine Transferase).

One Carbon Pool

Omdat Methyl maar één koolstof¬atoom heeft, wordt in het Engelse taal¬gebied het beschikbare Methyl ook wel aangeduidt als de "One Carbon Pool".

De benodigde methylgroep wordt geleverd door Methyl-Cobalamine. Cobalamine is de scheikundige naam van B12. De gemethyleerde vorm van Cobalamine is dus nodig voor de Homocysteïne recycling:

Hoe komt ons lichaam aan gemethyleerde Cobalamine?

De vorm waarin B12 ons toe wordt gediend is meestal een andere vorm van Cobalamine. De gemethyleerde vorm moet ons lichaam zelf maken. Hiervoor is Foliumzuur nodig. Geen gewoon Foliumzuur, maar een gemethyleerde vorm daarvan.

Foliumzuur omzetten in Methyl-THF

Folaat (ontzuurd Foliumzuur) moet eerst omgezet worden in een methyleerbare vorm:
(THF is Tetra-Hydro-Folaat. Tetra betekent 'vier', hydro betekent 'waterstof'; Tetra-Hydro-Folaat is dus Folaat met vier aangekoppelde waterstofatomen (4H). En di betekent dus 'twee'.)

Daarna kan het ontstane THF -in twee stappen- gemethyleerd kan worden:

Als dit enzym deficiënt is, wordt er te weinig Methyl-THF aangemaakt. De B12-moleculen Cobalamine zitten dan vergeefs op hun methyl-groepen te wachten en kunnen hun werk in de Methionine Salvation Pathway dus maar zeer beperkt uitvoeren.

Bij een goed functionerende Methionine Salvation Pathway worden zowel THF als Cobalamine in rap tempo gemethyleerd en gedemethyleerd. De methyl-groep springt van molecuul tot molecuul, als op een lopende band, alvorens bij de Homocysteïne recycling te worden afgeleverd:

Er is een belangrijke wisselwerking tussen Cobalamine (B12) en methyl-THF (Foliumzuur-derivaat). De onderlinge hoeveelheden zouden daar op de volgende manier van invloed op kunnen zijn:

   MTHF       CB     
MTHF  MTHF  CB         
  MTHF MTHF    CB
 MTHF   MTHF

De Methyl-THF molculen (MTHF) verdringen zich hier om hun methyl aan de Cobalamine moleculen (CB) te mogen afgeven. De (weliswaar weinige) CB kunnen zich allemaal nuttig maken want ze hoeven niet te wachten.

     MTHF   CB
          CB
    MTHF     CB

Sommige CB moeten hier wel wachten op hun methyl. En zitten werkloos op hun plek, waardoor het weinige CB nog slechter z'n werk kan doen.

Verergeren?

              ? CB 
 MTHF ->   CB  
             ? CB

Let op!: Zowel de THF (Foliumzuur-derivaat) als de Cobalamine (B12) worden telkens hergebruikt. Zodat als er eenmaal genoeg aanwezig is er niet snel een tekort zal ontstaan.
(In bovenstaand plaatje is bij de omzetting van THF naar Methyl-THF de tussenstap (met Methylene-THF) voor de overzichtelijkheid even weggelaten.)

Foliumzuur behoort tot de groep van B-vitaminen. In Europa wordt Foliumzuur 'B11' genoemd. In de USA heet Foliumzuur 'B9'.

We zagen dat het enzym Methylene-THF-Reductase noodzakelijk is in de laatste stap van de aanmaak van Methyl-THF. Dat is de stap van Methylene-THF naar Methyl-THF (zie hierboven, bij kopje 'Foliumzuur omzetten in Methyl-THF').

En als er weinig Methyl-THF aangemaakt is, dan hebben we ook weinig aanmaak van de gewenste Methyl-Cobalamine (benodigd voor de recycling van Homocysteïne).

Van sommige enzymen in het menselijk lichaam weet men dat ze, meestal om genetische redenen, deficiënt kunnen zijn. Methylene-THF-Reductase deficiency is een bekende en gedocumenteerde deficiëntie.

Methylene-THF-Reductase deficiency leidt tot het slecht functioneren van de Methionine Salvation Pathway.

Hoe erg is het als de Methionine Salvation Pathway niet optimaal werkt?
Men zal daar onder normale omstandigheden niet zoveel van merken. Dit wordt echter anders als de persoon langdurig onder veel stress staat.

Problemen met Homocysteïne afbraak

Homocysteïne wordt afgebroken via de zogenoemde 'Transsulfuration Pathway'. Deze pathway werkt door middel van enzymen, waarvan er ook eentje door genetische oorzaken minder goed kan werken (het ' Cystathionine-Beta-Synthase' (CBS) enzym).

Maar belangrijker is dat voor de werking van dit enzym voldoende B6 in de juiste vorm aanwezig moet zijn! Zoniet, dan kan het Homocysteïne niveau verhoogd blijven, wat schadelijk is voor hart, bloedvaten en slijmvliezen.

Methylene-THF-reductase deficiëntie is niet de enige oorzaak van een niet goed functionerende Methionine Salvation Pathway, er kan een aantal oorzaken zijn:

- B12 (Cobalamine) tekort, door:
  - opname of heropname problemen:
    - maagzuur tekort
    - Intrinsic Factor tekort, door:
      - auto-immuunproblemen
      - maagproblemen
  - overmatige uitscheiding van B12 in urine, door:
    - Foliumzuur tekort
    - Mthylene-THF-Reductase deficiëntie 
         (genetisch, of geïnduceerd door overmatige stress)
    - overmatige blootstelling aan zonlicht
         (in combinatie met infectieziekten)
  - andere problemen met B12:
    - alcohol gebruik
    - Candida woekering (schimmel in de darm)
    - anticonceptiepil gebruik

De B12 en Foliumzuur zijn voedingsstoffen; bij tekorten kunnen zij gesupplementeerd worden. De Methylene-THF-Reductase deficiëntie is aangeboren.

Foliumzuur-tekort en Methylene-THF-Reductase deficiëntie kunnen beide ook nog B12-tekort veroorzaken of verergeren, waardoor de Methionine Salvation Pathway toestand nog meer kan verslechteren.

Alcoholgebruik en Candida overwoekering (in de darm) geven ook problemen met de Methionine Salvation Pathway. En geven ook precies dezelfde problemen als een B12- tekort.
Daarom is het nodig dat iedereen met B12-tekort verschijnselen eerst hierop getest wordt om dit uit te sluiten. Het is immers weinig zinvol om iemand als B12-tekort patiënt te gaan behandelen als dat helemaal niet het eigenlijke probleem is.

De benodigde vorm van B6 is pyridoxaal-5-fosfaat (ook als supplement te verkrijgen). In de gewone supplementen zit B6 als pyridoxine-HCl, dat slechts in kleinere hoeveelheden in het lichaam omgezet kan worden naar de juiste vorm.

Extra methyl voor de lever

In de lever (en vermoedelijk ook in de nieren) is er nog een tweede proces actief dat Homocysteïne weer terug om kan zetten in Methionine. Dit is een belangrijke backup regeling voor Methionine synthese in de lever.

Als methyl-donor wordt hier TMG (Tri-Methyl-Glycine) gebruikt. Na aflevering van een methyl-groep is dit DMG (Di-Methyl-Glycine) geworden.

TMG (ook wel Betaïne genoemd) is als supplement verkrijgbaar.

Naar Deel 2

In het voorgaande is uitgelegd hoe de Methionine Salvation Pathway werkt en hoe de Folate, B12 en Methionine cycles op elkaar inwerken. In Deel 2 wordt aan de hand van deze kennis uiteengezet hoe er twee vormen van B12-tekort te onderscheiden zijn.